Caffeic acid phenethyl ester, a bioactive compound with potential medical applications

Ávila-Castillo, B.1, Solís-Villafranco, M.1, Soria-Ibarra, P.1, Rodríguez-Durán, N.R.1, Aguilar, C.N.2, Saucedo-Castañeda, G.3, y Rodríguez-Durán, L.V.1*

1Unidad Académica Multidisciplinaria Mante, Universidad Autónoma de Tamaulipas, Blvd. Enrique Cárdenas González 1201 Pte. Col. Jardín, C.P. 89840, Ciudad Mante, Tamaulipas, México.
2Grupo de Bioprocesos y Bioproductos. Departamento de Investigación en Alimentos, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Autónoma de Coahuila. Blvd. Venustiano Carranza y J. Cárdenas s/n, Col. Republica Oriente, 25280 Saltillo, Coahuila, México.
3 Departamento de Biotecnología, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, San Rafael Atlixco 186, Col. Vicentina, C.P. 09340, Ciudad de México, México.

Corresponding author E-mail: luis.duran@docentes.uat.edu.mx. Phone: +52 831-233-8100
Recibido:  Diciembre 2020
Aceptado: Febrero 2021

JBCT No. 25 enero-junio 2021
Artículo PDF

Resumen

El éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE) es un compuesto fenólico natural presente en el propóleo y es uno de sus principales principios activos. Se ha demostrado que el CAPE tiene importantes actividades biológicas, tales como: antioxidante, antiinflamatoria, antiviral, inmunomodulatoria, antiangiogénica, antiinvasiva, anti-metastásica, carcinostática, neuroprotectora, hepatoprotectora y cardiopotectora. Por ello, el CAPE tiene potenciales aplicaciones médicas. Se ha propuesto el uso del CAPE para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, de desórdenes neurodegenerativos y cardiovasculares, así como de enfermedades alérgicas. También se ha propuesto su uso como agente antiviral en el tratamiento de virus como el HIV y el virus de la influenza. Además, el CAPE se ha utilizado como agente antimicrobiano en la elaboración de sutura, y como ingrediente en productos para el cuidado de la piel, para la prevención de la obesidad y para la regulación del crecimiento del cabello. En esta revisión se analizan y discuten las principales actividades biológicas y las potenciales aplicaciones médicas del CAPE.

Palabras clave: Polifenoles, Compuestos bioactivos, Propóleo, Antioxidante, Anti-cáncer.

Abstract

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) is a natural phenolic compound present in propolis and is one of its main active principles. CAPE has been shown to have important biological activities, such as: antioxidant, anti-inflammatory, antiviral, immunomodulatory, antiangiogenic, anti-invasive, anti-metastatic, carcinostatic, neuroprotective, hepatoprotective and cardioprotective activities. Therefore, CAPE has potential medical applications. The use of CAPE has been proposed for the treatment of different types of cancer, neurodegenerative and cardiovascular disorders, as well as allergic diseases. Its use as an antiviral agent in the treatment of viruses such as HIV and the influenza virus has also been proposed. In addition, CAPE has been used as an antimicrobial agent in the manufacture of sutures, and as an ingredient in products for skin care, for the prevention of obesity and the regulation of hair growth. This review analyses and discusses the main biological activities and potential medical applications of CAPE.

Keywords: Polyphenols, Bioactive compounds, Propolis, Antioxidant, Anti-cancer.

INTRODUCCIÓN

El éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE, por sus siglas en inglés) es un compuesto fenólico natural, formado por la esterificación del ácido cafeico y el alcohol fenetílico (Figura 1). El CAPE es uno de los compuestos con más actividades biológicas que se encuentran en el propóleo producido por las abejas, y es uno de los compuestos fenólicos que le otorgan a éste diversas propiedades farmacológicas, tales como actividad antioxidante, antimicrobiana, antiinflamatoria, anti angiogénica, entre otras (Osés y col., 2020).

Figura 1. Estructura química del éster fenetílico del ácido cafeico

Estudios han mencionado que las diversas y variadas actividades biológicas que presenta el CAPE se deben a su estructura química. Wu y col. (2019) exploraron la relación estructura-actividad del CAPE y sus derivados. Ellos modificaron la estructura, cambiando el tipo, número y posición de los grupos hidroxilo para comprobar si los grupos fenólicos ejercían un efecto en las actividades antiinflamatorias y antioxidantes de los compuestos. En este trabajo se llegó a la conclusión de que el efecto neuro protector mejoró al reemplazar el feniletilo por diferentes grupos liposolubles.

También se ha mencionado acerca de los efectos que el CAPE podría tener en cuanto al cáncer, como la actividad anti proliferativa y apoptótica. En un estudio en donde se aisló CAPE de leña de Cinnamomum cassia, un árbol comúnmente usado como medicina tradicional en ciertas regiones de Asia, para el tratamiento de cáncer. Este estudio indicó que el CAPE inhibe la actividad transcripcional del factor AP-18 a través de la promoción de la degradación de la proteína c-Fos. Lo cual indica que el CAPE podría ser potencialmente aplicado en tratamientos contra el cáncer (Shin y col., 2019).

El propóleo ha sido utilizado desde la prehistoria usaban para fines medicinales. Sin embargo, el éster fenetílico del ácido cafeico ha sido mencionado en la literatura científica tan solo desde el año 1988 (Bankova, y col., 2018). Desde entonces se ha mostrado interés por este compuesto, debido principalmente a sus propiedades biológicas. Por ello la relevancia de la investigación de este compuesto ha ido en auge hasta la fecha, con el fin de encontrar todas las propiedades que podrían ser útiles en su aplicación farmacológica.

Los estudios realizados en la primera década después del descubrimiento del CAPE demostraron ser fructíferos al confirmar que posee amplias actividades biológicas tales como antioxidante, antibacteriana, antifúngica, antiinflamatoria, neuro protectora, hepatoprotectora, cardio-protectora, anti-mutagénica, carcinostatica, entre otras. A continuación, se describen algunas de las actividades biológicas que han sido demostradas para este compuesto.

Actividad antioxidante

En los últimos años diversas investigaciones han destacado al CAPE como un antioxidante de origen natural, para la prevención y tratamiento de diversas enfermedades las cuales se menciona son de origen oxidativo (Farré y col., 2004). Las investigaciones sobre la actividad antioxidante del CAPE muestran que es capaz de neutralizar el estrés oxidativo (Tolba y col., 2016).

El propóleo se puede usar como una fuente fácilmente accesible de antioxidantes naturales, como el CAPE y también puede ser usado como un suplemento alimenticio o para estabilizar los alimentos contra el deterioro oxidativo (Moraes y col., 2010). Un estudio sobre la composición del propóleo realizado en Perú demostró una actividad antioxidante proveniente del CAPE, pero poco potente, lo cual tuvo correlación con la baja concentración de CAPE (Banskotay col., 2001).

Los antioxidantes evitan que se produzcan daños tisulares por radicales libres, reduciendo su formación o eliminándolos una vez originados. De esta manera, pueden ayudar a prevenir enfermedades asociadas al estrés oxidativo como la diabetes, la neurodegeneración, las enfermedades hepáticas, cardiovasculares y cáncer (Albano, 2006; Butterfield y col., 2006; Davidson y Duchen, 2007). Por ejemplo, un estudio realizado en ratas con lesiones cerebrales (isquemia cerebral) determinó el efecto del CAPE, generadas por la liberación de radicales libres. Los resultados indican que la administración aguda de CAPE suprime la isquemia inducida por la peroxidación lipídica y el daño cerebral, encontrándose que CAPE ofrece una ventaja terapéutica sobre otros antioxidantes, como el tocoferol (Irmak y col., 2003).

Actividad antibacteriana

Otra propiedad funcional del CAPE es su actividad antibacteriana. Diversos estudios has demostrado el efecto antibacteriano del CAPE. Por ejemplo, Kishimoto y col. (2005) evaluaron la actividad antimicrobiana de diferentes ésteres del ácido cafeico y encontraron que el CAPE inhibe el crecimiento de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, y Pseudomonas aeruginosa con una concentración mínima inhibitoria menor a la del ácido clorogénico. Más recientemente, Niu y col. (2020) estudiaron los efectos del CAPE sobre bacterias cariogénicas comunes (Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus, Actinomyces viscosus y Lactobacillus acidophilus). Ellos encontraron que el CAPE tiene una notable actividad antimicrobiana contra bacterias cariogénicas (concentración mínima inhibitoria de 0.08 a 0.16 mg/mL). Además, el CAPE inhibe la formación de biopelículas de S. mutans e inhibe los factores clave de virulencia de S. mutans asociados con la cariogenicidad, como la producción de ácido, la tolerancia al ácido y la capacidad para producir polisacáridos extracelulares a niveles subinhibidores.

Arasoglu y col. (2016) determinaron la actividad antibacteriana del CAPE libre y nanoencapsulado sobre Escherichia coli, P. aeruginosa, S. aureus y S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) mediante métodos de difusión en pozos de agar, difusión en disco, microdilución en caldo y reducción porcentual. El CAPE libre no tuvo efecto antimicrobiano, mientras que el CAPE nanoencapsulado tiene una actividad antimicrobiana moderada hacia S. aureus y S. aureus MRSA.

También se han hecho otras formulaciones referentes a la capacidad antibacteriana del CAPE, por ejemplo; Ignatova y col. (2018) formularon CAPE en películas, hechas de poli (3-hidroxibutirato) recubiertas con polivinilpirrolidona, que demostraron ser bactericidas para S. aureus y bacteriostáticas para E. coli. En otros estudios similares se realizó un ensayo, en donde se crearon películas de celulosa que contenían partículas de CAPE nanométricas, las cuales lograron retener las propiedades antioxidantes del CAPE e inhibieron el crecimiento de S. aureus y E. coli. (Saelo y col., 2016)

Collins y col., (2019) determinaron la concentración mínima inhibitoria y concentración mínima bactericida para ésteres de ácido cafeico incluyendo el CAPE contra Paenibacillus larvae, bacteria causante de la enfermedad Loque Americana (AFB, por sus siglas en inglés) la cual afecta a las abejas, matándolas en su etapa de prepula o pupa. Los ésteres fueron incubados de manera individual y combinados con P. larvae por 18 horas y se determinó una concentración inhibitoria y bactericida de 125 µg/mL para el CAPE.

En cuanto a su función biológica primaria, se trata de un antiséptico en el caso de las colmenas, existe evidencia de que la actividad antimicrobiana de la mezcla compleja de metabolitos de las plantas tiene actividad sinérgica, es decir, que es mayor que la actividad de cualquier componente individual, ya que actúa de mejor manera en forma conjunta y no de forma singular (Bankova y col. 2018).

Actividad antifúngica

A causa del aumento de la morbilidad y la mortalidad asociadas con infecciones fúngicas invasivas, con frecuencia se buscan nuevos agentes antifúngicos. Breger y col. (2007) realizaron un tamizaje de 1,266 compuestos con propiedades farmacológicas conocidas para encontrar potenciales fármacos contra Candida albicans usando Caenorhabditis elegans como modelo in vivo. Ellos encontraron dos compuestos, incluyendo el CAPE, que prolongaron la supervivencia de los nematodos infectados por C. albicans e inhibieron la filamentación in vivo. Más recientemente, Sun y col. (2018) evaluaron de la interacción entre CAPE y fluconazol contra C. albicans in vitro e in vivo. Ellos observaron que el CAPE actúa sinérgicamente con FLC contra aislados clínicos resistentes a fluconazol de C. albicans. Además, la combinación CAPE-fluconazol extendió significativamente la longevidad y redujo la carga fúngica en C. elegans en comparación con el tratamiento con fluconazol o CAPE aplicados por separado. Estos resultados indican que el uso de CAPE y fluconazol en combinación tiene un potencial terapéutico considerable contra C. albicans resistentes al fluconazol.

Actividad antiinflamatoria

La propiedad antiinflamatoria del CAPE ha sido mencionada en la literatura desde hace algunos años, actividad que también se le ha estudiado al propóleo. Los valores de actividad antiinflamatoria del CAPE dependen de forma directa de la concentración de CAPE. Debido a esto, es bastante probable que el CAPE sea uno de los principales compuestos responsables de la actividad antiinflamatoria del propóleo. (Ferreira Campos y col., 2015).

El CAPE es un compuesto antiinflamatorio de origen natural, pero debido a su baja solubilidad y biodisponibilidad, así como a la limitada comprensión del mecanismo molecular, hacen que su uso clínico se vea limitado. Para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad del CAPE Tambuwala y col. (2019) propusieron la nano-encapsulación del CAPE con albumina y piceatanol. Las nanopartículas tuvieron un efecto antiinflamatorio mejorado en colitis inducida en ratones por dextrano sulfato de sodio (DDS), acompañado de una pequeña reducción de los niveles de p65 y factor 1-alfa (HIF-1α) inducible por hipoxia. CAPE también suprime la expresión genética de las citocinas en condiciones de inflamación de adipocitos hipertróficos 3T3-L1, lo que indica que puede tener el potencial de suprimir las reacciones inflamatorias inducidas por la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo en pacientes con obesidad (Juman y col., 2012, Kim y col., 2013).

Actividad neuroprotectora

Estudios demostraron que el CAPE tiene la habilidad de cruzar la barrera hematoencefálica y proteger contra la pérdida de células neuronales dopaminérgicas desencadenadas por 6-hidroxidopamina in vivo en ratas. Se indica que el mecanismo oculto sea a través de la inhibición mediada por CAPE de la transición de permeabilidad mitocondrial (MPT). MPT es un mediador de la apoptosis de células neuronales el cual induce la liberación de citocromo c y la activación de caspasa-3 (Barros Silva y col., 2013).

Actividad anti mutagénica

El CAPE presenta una fuerte actividad antimutagénica en contra de 3-amino-1,4-dimetil-5H-pirido-(4,3-b) indol, 3-amino-1-dimetil–5H-pirido-(4,3-b) indol, alfa-2-furil-5-nitro-2-furan acrilamida, 2-aminoantraceno, N-óxido de 4-nitroquinolina, 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina, pero no en contra de 1,2-benzopireno (Kishimoto y col., 2005).

Arasoğlu y Derman (2018) investigaron la actividad anti genotóxica de las nanopartículas (NP) de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con CAPE, y se llevó a cabo una comparación con el CAPE libre, donde se usó el ensayo mutagenicidad de Salmonella. De acuerdo con los resultados que arrojó la actividad anti genotóxica, se logró encontrar la mayor actividad anti mutagénica en ambas cepas que fueron aplicadas para CAPE en etanol, y también se detectó una actividad más baja para el CAPE en agua. Este estudio demostró que los sistemas de nanopartículas exhiben una alta actividad anti genotóxica, la cual es similar a los resultados del CAPE disuelto en etanol. Estos resultados han comprobado que los sistemas de nanopartículas (NP) acrecientan la actividad biológica de las sustancias hidrofóbicas, puesto que, al aumentar su solubilidad, y el hecho de usar PLGA en lugar de algunos otros solventes orgánicos en la producción de fármacos, puede proporcionar un aumento en su utilidad médica, lo cual es algo benéfico en general.

Actividad hepatoprotectora

La capacidad hepatoprotectora del CAPE ha sido investigada por diferentes autores. Por ejemplo, Esrefoglu y col. (2012) demostraron que el CAPE retrasa los cambios hepatocelulares relacionados con la edad en ratas envejecidas. El tratamiento con CAPE disminuye los niveles de malondialdehído tisular (MDA) y aumenta la actividad de catalasa tisular. Por otra parte, se ha observado que el CAPE induce efectos protectores contra la hepatotoxicidad inducida por aflatoxina B1 en ratas, ya que modula la producción de radicales libres, los valores bioquímicos y la alteración histopatológica (Akçam y col. 2013).

El CAPE tiene un efecto protector contra la lesión hepática inducida por el insecticida imidacloprid (IMI) en ratones. El pretratamiento de CAPE disminuyó de forma significativa los hepatocitos apoptóticos positivos, lo cual muestra que el CAPE previno la apoptosis en el hígado de los mamíferos inducida por imidacloprid. En ese estudio se llegó a la conclusión de que el CAPE previno la lesión hepática en los ratones mediante la atenuación del estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico, la inflamación y la apoptosis (Shao y col., 2020).

Actividad cardioprotectora

Chang y col. (2013) mencionaron que el CAPE mostró actividad antiarrítmica. CAPE resultó en una prolongación en el intervalo de conducción auriculoventricular (AV) y en la duración del ciclo de Wenckebach. También de igual manera, prolongó los períodos refractarios del nodo AV y del sistema His-Purkinje con acortamiento concurrente en el intervalo QT (intervalo entre la despolarización ventricular y la onda T) y mitigó la incidencia de fibrilación ventricular inducida por reperfusión, en adición a esto redujo la presión del ventrículo izquierdo (LV) ex vivo en corazones aislados de cobayo. Se ha indicado que el CAPE muestra potencial curativo para el deterioro oxidativo cardíaco inducido por irradiación gamma a través de sus propiedades antioxidantes (Mansour y Tawfik, 2012)

Actividad inhibidora

El compuesto CAPE también es un popular inhibidor y específico de NF-κB (actividad del factor de transcripción nuclear), que interviene en distintitos procesos celulares, por ejemplo, apoptosis, proliferación, diferenciación, inflamación y sistema inmunitario. (Gajek y col., 2020)

La actividad inhibidora del CAPE hacia MMP-2 y MMP-9, las cuales son metaloproteasas, podría llegar a ser prometedora en la práctica dental pero también podría ser efectiva para aliviar el daño tisular debido a isquemia cerebral y accidente cerebrovascular. Otra enzima que se ha investigado como objetivo para la inhibición de CAPE es la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) (Erdemli y col., 2015).

Xu y col. (2020) usaron al CAPE como inhibidor de NF-κB (complejo proteico que controla la transcripción del ADN) en su investigación donde, demostraban que la interleucina-10 (IL-10), que es una citocina antiinflamatoria, logra inhibir la apoptosis de las células de Schwann inducida por los productos de la glicosilación avanzada (AGEs, por sus siglas en inglés) in vitro. En otro estudio en donde también se buscaba inhibir a NF-κB, el mecanismo de la interacción de CAPE logra bloquear la activación de NF-κB en el tumor (Liu y col., 2018).

Se ha demostrado también que el CAPE es capaz de inhibir in vitro la actividad de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, enzimas que son un objetivo bastante conocido para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. También se ha demostrado que el CAPE logra inhibir la oxigenación del ácido linoleico y ácido araquidónico catalizada por araquidonato 5-lipoxigenasa (5-LOX). Se ha comprobado que inhibe la enzima por un mecanismo completamente no competitivo, dicho mecanismo está estrechamente relacionado con su capacidad antioxidante (Yordanov, 2019). La 5-LOX es una enzima, que cataliza la síntesis de moléculas proinflamatorias (leucotrienos) y su inhibición es una estrategia lo suficientemente efectiva en el tratamiento de los trastornos inflamatorios (Aparoy y col., 2012).

Actividad anticancerígena

Diversos estudios han demostrado el potencial del CAPE para el tratamiento del cáncer. Estudios in vitro han demostrado que el CAPE inhibe la proliferación e induce la apoptosis en diferentes líneas celulares cancerosas. Por otra parte, estudios realizados en animales indican que el CAPE disminuye la angiogénesis, el crecimiento de los tumores y la metástasis en diferentes tipos de cáncer (Murtaza y col., 2015).

El CAPE inhibe la proliferación de células de cáncer colorrectal SW480 al inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis. Esta inhibición está acompañada por la supresión de la expresión de las proteínas β-catenina, c-myc y ciclina D1 (He y col., 2006). El CAPE también suprime la proliferación de células de cáncer de próstata humano LNCaP, DU-145 y PC-3 de forma dependiente de la concentración. Esta supresión está acompañada de la inhibición de las redes de señalización p70S6K y Akt (Chuu y col., 2012). Un estudio in vitro demostró la eficacia del CAPE en contra de cinco líneas celulares de melanoma (B16-F0, B16F10, SK-MEL-28, SK-MEL-5 y MeWo), con una CI50 de 15 µM a las 48 h. Un estudio in vivo confirmó la eficacia de CAPE contra un modelo de tumor de melanoma de piel B16-F0 en ratones C57BL/6. Las dosis de CAPE de10, 20 y 30 mg/kg /día) condujeron a una inhibición del crecimiento del tamaño del tumor en un 39, 54 y 57%, respectivamente (Kudugunti, 2011).

Cavaliere y col. (2009) estudiaron el efecto del CAPE, MG-132 y dos fármacos quimioterapéuticos convencionales (vincristina y doxorrubicina) sobre la proliferación celular y la inducción de la apoptosis en una línea celular linfoblastoide (PL104). CAPE mostró un fuerte efecto antiproliferativo acompañado de una clara desregulación del ciclo celular e inducción de la apoptosis, similar a la de los fármacos convencionales, Además, ninguno de los cuatro compuestos mostró un efecto citotóxico sobre las células mononucleares periféricas de voluntarios sanos.

Liu y col. (2018) buscaron demostrar si el CAPE es capaz de inhibir la progresión del cáncer de ovario, para lo cual utilizaron un modelo cáncer de ovario en ratones a través de la inyección de células SKOV-3 en la vena caudal. Los resultaros mostraron que el tratamiento CAPE logró disminuir de forma notable la viabilidad, la migración y la invasión de las células SKOV-3. Además, la apoptosis de las células SKOV-3 se incrementa significativamente gracias a el tratamiento aplicado con el CAPE, lo cual prueba que el CAPE posee propiedades de inducir a la apoptosis. Además, el CAPE inhibió el crecimiento del cáncer de ovario in vivo y esta acción fue acompañada por la obstrucción de la expresión de las proteínas Ki67 y PCNA (Liu y col., 2018).

Aplicaciones potenciales del CAPE

El CAPE posee una estructura química simple y tiene actividades farmacológicas potencialmente más importantes del propóleo. Una búsqueda de la palabra clave “propolis” en una de las bases de datos de ensayos clínicos más grandes (https://clinicaltrials.gov) da como resultado 40 ensayos. La mayoría de los estudios consisten en productos dentales, relacionados con sus propiedades antibacterianas, antiinflamatorias y analgésicas, seguidos de tratamientos para el pie diabético acondicionamiento de la piel y las heridas, aplicación vaginal y suplementos alimenticios orales para el control glucémico en diabetes mellitus tipo 2  y otras afecciones, como enfermedad renal crónica, angina de pecho, resfriado común, gastroenteritis, púrpura trombocitopénica crónica y deterioro cognitivo leve (Yordanov, 2019)

A causa de las mencionadas propiedades del CAPE, se han realizado investigaciones sobre sus posibles usos y aplicaciones potenciales, que podrían ser de gran ayuda en el sector salud. Algunas de las que se han estudiado recientemente, se mencionan a continuación.

Se ha investigado la incorporación del CAPE en películas de polímeros debido a sus actividades antibacterianas y antioxidantes. Dichas formulaciones se pueden aplicar en envases de alimentos para aumentar la vida útil de los productos con riesgo de oxidación o crecimiento bacteriano o en apósitos para heridas por sus propiedades antisépticas y anti cicatrizantes (Tambuwala y col., 2019).

Dittrich y col. (2012) desarrollaron un sistema de liberación prolongada CAPE para su uso en el tratamiento postoperatorio de cataratas, evitar la opacificación capsular postoperatoria al lograr reducir el crecimiento y la migración de células epiteliales sobre la bolsa capsular. Ellos mezclaron el CAPE en una matriz de polidimetilsiloxano (PDMS) y los entrecruzaron. Este sistema permitió su liberación sostenida de CAPE durante 4 semanas.

El CAPE ha demostrado que es capaz de neutralizar el estrés oxidativo (Tolba y col., 2016). Se conoce que el estrés oxidativo es un factor etiológico relevante en las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, también en enfermedades con características inflamatorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), algunas enfermedades metabólicas y el cáncer (Liguori y col., 2018).

Ha habido numerosos informes sobre el potencial terapéutico de los antioxidantes como el CAPE en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Debido a este interés un estudio planeo seguir el efecto del CAPE en algunas medidas de resultado secundarias farmacodinámicas, relacionada con el estado de la esclerosis lateral amiotrófica. (Fontanilla y col., 2012, Gandhi y Abramov, 2012).

El CAPE se caracteriza por presentar una actividad citotóxica selectiva contra las células de línea neoplásicas. Se ha encontrado que el CAPE tiene actividad citotóxica y genotóxica dirigida a las células neoplásicas del tracto gastrointestinal, pero no a los linfocitos de sangre periférica humana, lo cual es de una importancia relevante con respecto a su uso. Además de su actividad anticancerígena, el CAPE disminuye la toxicidad del irinotecán (un medicamento utilizado para tratar el cáncer colorrectal) y el 7-etil-10-hidroxi camptotecina (SN38, un metabolito del irinotecán). Este efecto puede resultar de las fuertes propiedades antioxidantes de CAPE (Gajek y col., 2020).

Debido a las potentes actividades antioxidantes, antiinflamatorias y apoptóticas del CAPE, las investigaciones han sugerido que el CAPE exhibe una amplia gama de efectos beneficiosos contra varios tipos de enfermedades degenerativas (Tolba y col., 2016). Por ejemplo, en un estudio donde se investigó el efecto del CAPE en un modelo de cáncer de mama se analizaron los efectos sobre el ciclo celular, la apoptosis y la angiogénesis en líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 (receptor hormonal positivo, HR +) y MDA-231 (receptor hormonal negativo, HR −) in vitro e in vivo. Se observó que el CAPE inhibe el crecimiento de las líneas celulares tumorales MDA-231 y MCF-7 pero no inhibe el crecimiento de las células normales, lo cual es benéfico, además de sus efectos sobre la apoptosis, ciclo celular, NF-κB y angiogénesis. Esto indica que el CAPE es un candidato como un nuevo agente terapéutico (Wu y col., 2011).

Las evidencias sobre el efecto del CAPE en las vías de transducción de señales son abundantes en la literatura. El CAPE es un inhibidor del factor de transcripción NF-κB, el cual tiene un papel primordial en la regulación de diferentes funciones celulares, tales como la supervivencia celular, la inflamación, la respuesta al estrés y el metabolismo, así como también la homeostasis y diferenciación del desarrollo de tejidos (Baker y col., 2011). Sus propiedades antioxidantes están relacionadas con los efectos mencionados sobre la transducción de señales, la actividad inmunosupresora y la inhibición de enzimas, relacionadas con el estrés oxidativo. Lo mismo es válido para la actividad de CAPE como agente protector contra la toxicidad que es inducida por los fármacos y la cual es mediada por mecanismos tóxicos que están relacionados con el estrés oxidativo (Murtaza y col., 2014).

Numerosos estudios preclínicos demuestran el potencial del CAPE para el tratamiento de diferentes enfermedades. Sin embargo, la utilidad terapéutica de este compuesto es limitada debido a su baja solubilidad en agua (0.021 mg/mL) y biodisponibilidad (Ketkar y col., 2016). La biodisponibilidad del CAPE se puede mejorar mediante la formulación farmacéutica adecuada. Se ha demostrado que la diversidad de portadores de medicamentos enumerados posee la capacidad de resolver el problema de solubilidad del CAPE al tiempo que permite su liberación en el organismo, los cuales son requisitos previos para su aplicación farmacéutica exitosa. La biocompatibilidad de los sistemas de administración CAPE para rutas específicas de administración debe probarse de manera específica antes de su aplicación clínica, con una especial vigilancia en el enfoque toxicológico para los complicados sistemas de administración de medicamentos a nano escala (Yordanov y col., 2018).

CONCLUSIONES

Desde su aislamiento a partir del propóleo, el CAPE ha llamado la atención de los científicos debido a sus numerosas actividades biológicas. El CAPE posee actividad antioxidante, antibacteriana, antifúngica, antiinflamatoria, neuroprotectora, hepatoprotectora, antimutagénica, cardioprotectora, y carcinostatica. Diversos estudios preclínicos inician que el CAPE es un compuesto bioactivo con potenciales aplicaciones médicas. Sin embargo, la baja solubilidad agua y biodisponibilidad limita su aplicación. El desarrollo de una formulación farmacéutica que permita una administración adecuada del CAPE, así como la realización de las pruebas clínicas y estudios toxicológicos pertinentes son necesarios para confirmar la efectividad del CAPE como un nuevo fármaco.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología por el financiamiento del proyecto SEP-CONACYT A1-S-29456.

Conflicto de interés

Los autores declaran que no existe conflicto de interés.

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